Partikler, FPGA og kreftbehandling - Elektronikknett
FPGA_helse_fors

Partikler, FPGA og kreftbehandling

Fag_vignett

På Universitetet i Bergen blir det utviklet en prototype for en ny type CT-maskin. Prototypen er spesielt beregnet til å lage 3D-bilder av kreftsvulster ved hjelp av ladede partikler, og skal bidra til å forbedre dagens strålingsterapi.

Flere institusjoner deltar i det ambisiøse prosjektet, og flere fagmiljøer er involvert. For at bildene skal bli best mulig, løses mange av utfordringene på elektronikknivå.

Tradisjonell røntgen
Strålingsterapi er en mye brukt behandlingsform av kreftceller. Den vanligste typen strålingsterapi bruker høyenergetiske røntgenstråler, altså lysstråler med energi langt over hva våre øyne er i stand til å fange opp. Disse strålene er ioniserende og dermed skadelige for alle celler og alt vev de gjennomtrenger. Dess høyere intensitet det er i røntgenstrålen, jo mer energi vil bli avsatt i vevet strålen går gjennom. Intensiteten går gradvis ned mens strålen beveger seg gjennom materie. Dette skyldes delvis at lyspartiklene blir sendt i en annen retning, og delvis at de blir absorbert av materien.

Minimere stråling
Denne mekanismen fører til at røntgenstråling avgir mer av energien i begynnelsen av materien den beveger seg i, og gradvis mindre energi blir avsatt mens den beveger seg. Om en kreftsvulst befinner seg i midten av materien strålen beveger seg i, vil en stor del av det friske vevet rundt svulsten også motta strålingsdose. Det er viktig å redusere mest mulig dose til friskt vev, siden det kan føre til bivirkninger og senskader. Moderne stråleterapi klarer å redusere dosen til friskt vev ved å bestråle pasienten fra ulike vinkler og dermed maksimere dosen til svulsten og minimere dosen avgitt til det friske vevet.

figur1 Figur 1: Den relative dose-distribusjonen av fotoner, protoner og karbon-ioner. Ref: [2].

Bruk av ladede partikler
I dag har man begynt å erstatte røntgenstrålene med stråler av ladede partikler, som f.eks. protoner og karbon-ioner. I Norge skal det i første omgang bygges to sentre for slik behandling i henholdsvis Oslo og i Bergen. Ladede partikler vil gradvis bremse opp når det beveger seg gjennom vev som muskler, fett og bein. Jo lavere hastighet partiklene har, jo mer energi avsettes i vevet da partikkelen har mer tid på ioniseringsprosessen. Denne effekten kan ses i Figur 1, der energiavsetningen for ladede partikler har en tydelig grense rett før de stopper helt opp og mesteparten av energitapet skjer. I strålingsterapi kan en utnytte dette ved å sørge for at dette energitapet skjer i svulsten. På denne måten kan kreftterapeuter først og fremst redusere mengden av ioniserende dose til det sunne vevet i området rundt svulsten og dermed redusere bivirkninger og annengradseffekter. Men i tillegg kan man også øke dosen som er avgitt til svulsten, og dermed være mer sikker på å kontrollere kreftcellene. Figur 2 viser forskjellen på dose-distribusjonen mellom røntgenstråling og ladede partikler for en behandlingsplan av en svulst i lungene. Vi kan se at strålingsterapi med ladede partikler har en tydelig avgrensning mellom det behandlede området og vevet rundt, mens røntgenbehandling gir mer dose til sunt vev i både hjerte og lunger.

figur2 Figur 2: Venstre: Konvensjonell stråleterapi med fotoner. Høyre: Protonterapi. Ref: G.M. Engeseth ved Haukeland Universitetssykehus.

Proton CT
Når kreftterapeuter skal lage en behandlingsplan for strålingsterapi, ønsker de å ha så god informasjon om svulsten som mulig. Med strålingsterapi med ladede partikler er behovet for svært nøyaktig informasjon om vevets sammensetning i området rundt svulsten enda høyere, siden svulsten behandles med relativt sett høyere dose. I dag bruker en som regel en CT-skanner for å lage et 3D-bilde av pasienten og nøyaktig finne svulstens plassering. Konvensjonell CT-scanning bruker i hovedsak røntgenstråler og måler endringen i intensitet som har forekommet da strålen har gått gjennom vevet. Siden det er fundamentale forskjeller i oppførselen til lyspartikler og ladede partikler, vil det oppstå en usikkerhet når en gjør omregninger basert på røntgen CT-resultatene. Denne usikkerheten ønsker en å minimere ved å gjøre de samme doseberegningene ved hjelp av en CT-maskin der en erstatter røntgen med protoner eller andre ladede partikler.

figur3 Figur 3: 3D-modell av proton CT prototypen. Laget av Hesam Shafiee ved Høgskolen på Vestlandet.

3D-bilde
For å danne et 3D-bilde av pasienten må en måle partiklenes resterende energi etter at de har gått gjennom pasienten, til forskjell fra strålingsterapi der vi ønsker at partiklene skal stoppe opp i pasienten. Dette krever at partiklene har meget høy energi. Hver enkelt protons energitap kan fortelle oss typen av vev det har beveget seg gjennom. Dette kan måles fra ulike vinkler for å danne et komplett bilde av pasienten.

Figur 3 viser en modell av proton CT-prototypen under utvikling av Universitetet i Bergen i samarbeid med Høgskulen på Vestlandet og Haukeland Universitetssykehus. Den består av flere lag, der hvert lag består av over hundre ASICs spesielt utviklet for partikkeldeteksjon. Prototypen skal kunne være i stand til å spore mellom 107 og 108 protoner per sekund. Ved å undersøke hvilket lag hvert enkelt proton stopper opp i, kan en fastslå protonets resterende energi.

figur4 Figur 4: Tverrsnitt av en ALPIDE piksel celle. Detektordioden fanger opp en betydelig andel av elektron-hull-parene som blir dannet av ioniserende partikler. Leg g merke til hvordan den dype P-brønnen gir mulighet for å skape fullverdig digital logikk i den aktive delen av ASICen, og som sørger for en meget effektiv plassutnyttelse. Ref: Musa, Luciano. “ALICE Inner Tracking System Upgrade Project Overview”. Tech. Rep, CERN. 2016.

CERN-utviklet ASIC
Totalt vil prototypen bestå av mer en 4000 integrerte kretser (ASIC). ASICene, kalt ALPIDE, er utviklet på CERN for ALICE-prosjektets Inner Tracking System og er 15 mm x 30 mm i størrelse og har 1024 x 512 ladningssensitive piksler som alle er i underkant av 30 µm x 30 µm i størrelse. Hver piksel består av en detektor-diode (revers-forspent) med en egen analog lavstøys forsterker, komparator for å danne et digitalt signal og et 3-bits minne. CMOS-prosessen tillater fullverdig digital logikk i den ladningsaktive delen av chipen, noe som bidrar til en svært god arealutnyttelse (se figur 4).

Høy datarate
ASICen blir kontrollert av en multidrop LVDS-linje, og kan dermed dele kontakt med omverdenen. Selve dataoverføringen av de registrerte bildene derimot, foregår på en dedikert LVDS-link per ASIC med en kontinuerlig bitrate på 1.2 Gb/s. Om en trekker fra enkoding, vil nyttelasten være på 960 Mb/s. Den totale mengde brukbare data er imidlertid bestemt av hvor mange protoner som skal detekteres i sekundet. Den digitale logikken sørger for naturlig null-undertrykking ved å sende tomme dataord dersom ingen piksler har blitt aktivert i et gitt tidsrom. I tillegg vil det kun bli sendt «inaktiv»-ord om ingen brukbare data er tilgjengelig. Disse dataordene kan filtreres ut i neste steg i utlesningskjeden. På grunn av disse «tomme» dataordene er den faktiske nyttelasten per lag beregnet til å være mellom 1 og 25 Gb/s. Det foregår imidlertid simuleringer for å få et mer nøyaktig anslag på dette.

figur5 Figur 5: 2 stk ALPIDE montert på hver sin chip kabel.

Bonding, chip kabel og stav
For å få et mest mulig nøyaktig mål på hvert enkelt protons energitap må vi ha en ekstremt god kontroll på typen og mengde materiale som detektoren består av. ASICene blir derfor montert og bondet på en svært tynn aluminiumsplate, som vi kaller en chip kabel. Denne er igjen ansvarlig for å videreføre de elektriske signalene til en aluminiumsbasert flex PCB som kombinerer 9 ASICs til en stav, se figur 5 og 6.

Tykkelsen på en elektrisk leder på chip-kabelen er kun noen titalls µm og er lagt på en kapton-folie (polyimide) på kun 20 µm. Bondingen til ALPIDE-chipen gjøres ved hjelp av en lav-temperatur, lav-trykks (10-15 gram) single-point TAB  prosess. Aluminimumslederne er direkte bondet gjennom «vinduer» i kapton-laget til pads på ASICen. Vi unngår altså tradisjonell wire bonding, og gjør hele strukturen mer robust. Det lave trykket og den lave varmen sørger også for at en ikke skader den svært sensitive ALPIDE-chipen. Denne bonding-metoden ble i utgangspunktet utviklet spesielt for rom-elektronikk ved Scientific Research Technological Institute of Instrument Engineering (SRTIIM) i Kharkiv, Ukraina  [1].

figur6 Figur 6: En full stav med 9 ALPIDE ASICs montert på hver sin chip kabel og bondet til flex PCB. Ref: Viatcheslav Borshchov og Ihor Tymchuk.

Utlesningskort og FPGA-utvikling
For å øke plassutnyttelsen og redusere kostnader ble det satt som mål å minimere antall utlesningskort. Det ble derfor tidlig i prosessen spesifisert å kun ha ett utlesningskort for hvert lag av detektoren. Det vil si at hvert utlesningskort må kunne håndtere 108 høyhastighets LVDS-linker. Detektor-ASICene generer sin egen høyhastighetsklokke, og linkene vil derfor kunne være litt ute av synk i forhold til hverandre. I tillegg blir signalene sendt uten tilhørende klokke. Det kreves dermed en god og stabil klokke-gjenskapende krets for hvert signal. Flere FPGA-er har gode spesial IO-pinner for dette formålet, kalt gigabit transceiver-pinner. Dessverre finnes det få rimelige alternativer som har et stort nok antall av slike.

God metode
Flere ulike metoder har blitt testet for å bruke «vanlige» FPGA IO-pinner for å sample høyhastighets-linkene. Etter mye prøving og feiling har det vist seg at det å bruke dynamisk fasejustering fungerer rimelig godt ved hjelp av Xilinx’ relativt nye Ultrascale arkitektur. Ved å sample p- og n-pinnene på ulike tidspunkt (nærmere bestemt ved å forsinke n-signalet med et 1/2 enhetsintervall) og sammenligne de to verdiene kan en anslå om en enten vil flytte samplingstidspunktet for begge signalene frem eller tilbake. Slik kan en sørge for at samplingen vil foregå i senter av dataøyet. Tidsoppløsningen på justeringene er nede i kun et par picosekunder. Ved å bruke denne metoden unngår man behovet for å oversample signalet, og en oppnår høy tillit til det samplede signalet selv om en forventer drift pga. temperatur- og spenningsendringer.

Tidsoppløsning
Prototypens største utfordring er å spore hver eneste protons vei gjennom detektoren. Dette krever en meget høy tidsoppløsning i tillegg til den høye romoppløsningen. Det blir derfor tatt et «bilde» hvert tiende mikrosekund, altså 100 000 bilder i sekundet. En av utlesningskortets viktigste oppgaver er dermed å sørge for at alle detektorene er synkronisert med hverandre, og at bildene blir tatt samtidig på hver eneste ASIC. Utlesningskortene er derfor koblet sammen, og der én av kortene opptrer i form av master og sender ut triggere og synkroniseringskommandoer.

Utvikling
I tiden fremover begynner arbeidet med å bonde detektorene til chip-kabler. Deretter vil all funksjonalitet bli testet på hver eneste ASIC før chip-kablene bondes til staver. Denne testingen vil avgjøre hvor i detektoren hver ASIC vil bli plassert. Samtidig utvikles både utlesningskort og software for optimalisert proton-sporing. Prosjektet vil pågå i flere år til før en komplett prototype er klar til å testes.

Referanser
[1] A. de Haas et al., VERY LOW MASS MICROCABLES FOR THE ALICE SILICON STRIP DETECTOR http://cdsweb.cern.ch/record/426351/files/p143.pdf
[2] D. Schulz-Ertner and H. Tsujii, “Particle Radiation Therapy Using Proton and Heavier Ion Beams,” J. Clin. Oncol., vol. 25, no. 8, pp. 953–964, 2007.
[3] H. Pettersen and D. Röhrich, “Kreftbehandling med protonterapi og proton-CT” Fysikkens Verden, Nr 4, 2017.

Kommentarer